Criteri di inclusione: Il soggetto è arruolabile nella sperimentazione se: 1. Il soggetto ha ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF). 2. Il soggetto deve comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato (ICF) prima che venga condotta una qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio. 3. Il soggetto è disposto e in grado di aderire al programma delle visite dello studio e ad altri requisiti previsti dal presente protocollo e, per soggetti randomizzati nel Braccio di trattamento A, il soggetto accetta di seguire il follow-up per un massimo di 15 anni, secondo quanto richiesto dalle linee guida regolatorie per le sperimentazioni di terapia genica. 4. Il soggetto presenta una diagnosi documentata di MM e malattia misurabile, evidenziata da: - Proteina M (elettroforesi delle proteine sieriche [sPEP] o elettroforesi delle proteine urinarie [uPEP]): sPEP ≥ 0.5 g/dl o uPEP ≥ 200 mg/24 ore e/o - MM a catena leggera senza malattia misurabile nel siero o nelle urine: Immunoglobulina libera a catena leggera nel siero ≥ 10 mg/dl (100 mg/l) e rapporto sierico kappa/lambda della catena libera leggera anomalo 5. Il soggetto ha ricevuto almeno 2 ma non più di 4 trattamenti precedenti per MM. 6. Il soggetto ha ricevuto un precedente trattamento con DARA, un trattamento contenente un inibitore del proteasoma e un trattamento con composto immunomodulatore per almeno 2 cicli consecutivi. 7. Il soggetto deve essere refrattario all’ultimo trattamento. Il soggetto si definisce refrattario se presenta una malattia progressiva documentata durante o entro 60 giorni (misurata dall’ultima dose di un qualsiasi farmaco del trattamento) dal completamento del trattamento con l’ultimo trattamento anti-mieloma prima dell’ingresso nello studio. 8. Il soggetto ha ottenuto una risposta (risposta minima [MR] o migliore) ad almeno 1 trattamento precedente. 9. Il soggetto presenta un punteggio prestazionale secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1. 10. Il soggetto presenta una ripresa al Grado 1 o al basale di qualsiasi tossicità non ematologica dovuta a trattamenti precedenti, esclusi alopecia e neuropatia periferica di Grado 2. 11. Il paziente ha un accesso vascolare adeguato per la procedura di leucaferesi 12. Le donne in età fertile (FCBP) devono: a. Presentare uno o più test di gravidanza negativi, secondo quanto verificato dallo sperimentatore. Ciò vale anche se il soggetto pratica l’astinenza totale* dai rapporti eterosessuali. b. Il soggetto pratica l’astinenza totale dai rapporti eterosessuali o concorda l’utilizzo, e rispetta l’accordo, di sistemi contraccettivi efficaci senza interruzione. c. Il soggetto acconsente ad astenersi dall’allattamento al seno durante la partecipazione allo studio. d. Il soggetto si astiene dalla donazione di tessuto, compresa la donazione di ovuli o qualsiasi altra donazione di tessuto/sangue/organo. 13. I soggetti di sesso maschile devono: a. Praticare l’astinenza totale o accettare di utilizzare un preservativo nei rapporti sessuali con donne incinte o in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni previste dal dosaggio, anche se si è sottoposto a vasectomia con esito positivo. b. Il soggetto si astiene dalla donazione di tessuto, compresa la donazione di sperma o qualsiasi altra donazione di tessuto/sangue/organo. 14. Sono arruolabili nello studio solo i soggetti presi in considerazione per uno dei 5 trattamenti standard proposti (DPd, DVd, IRd, Kd o EPd), a giudizio dello sperimentatore. Criteri di esclusione: Il soggetto sarà escluso dall’arruolamento in presenza di una delle seguenti condizioni: 1. Il soggetto presenta una patologia significativa, un’anomalia di laboratorio o una malattia psichiatrica che è motivo ostativo alla sua partecipazione allo studio. 2. Il soggetto presenta una qualsiasi patologia, compresa la presenza di anomalie di laboratorio, che lo espone a rischio inaccettabile in caso di partecipazione allo studio. 3. Il soggetto presenta una qualsiasi patologia che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio. 4. Il soggetto presenta mieloma multiplo (MM) non secretorio. 5. Il soggetto presenta una qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio: a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1.000/μL b. Conta piastrinica: < 75.000/μl nei soggetti in cui < 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule e conta piastrinica < 50.000/μl nei soggetti in cui ≥ 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule (non sono ammesse trasfusioni per raggiungere tale livello) c. Emoglobina < 8 g/dl (< 4.9 mmol/l) (non sono ammesse trasfusioni per raggiungere tale livello) d. Clearance della creatinina sierica (CrCl) < 45 mL/min e. Corrected serum calcium > 13.5 mg/dl (> 3.4 mmol/l) f. Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) nel siero > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) g. Bilirubina sierica totale > 1,5 x ULN o > 3.0 mg/dl per i soggetti con sindrome di Gilbert h documentata. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) > 1,5 x ULN o anamnesi di emorragia di grado ≥ 2 entro 30 giorni, oppure il soggetto necessita di un trattamento continuo con dosaggio terapeutico cronico di anticoagulanti (ad es. warfarin, eparina a basso peso molecolare, inibitori del fattore Xa) 6. Il soggetto presenta una funzionalità polmonare inadeguata evidenziata da saturazione di ossigeno (SaO2) < 92% in aria ambiente. 7. Il soggetto presenta un’anamnesi di neoplasie maligne precedenti diverse dal MM, a meno che il soggetto non sia stato libero dalla malattia per un periodo ≥ 5 anni • Carcinoma basocellulare della pelle • Carcinoma squamoso della pelle - Carcinoma in situ della cervice - Carcinoma in situ della mammella - Scoperta istologica accidentale del carcinoma prostatico (T1a o T1b utilizzando il sistema di stadiazione clinica di tumore, linfonodi, metastasi [TNM]) o carcinoma prostatico che può essere trattato con intento curativo 8. Il soggetto è o è stato affetto da leucemia plasmacellulare, macroglobulinemia di Waldenstrom, sindrome POEMS o amiloidosi clinicamente significativa. 9. Il soggetto presenta un coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale dovuto al mieloma. 10. Il soggetto presenta evidenza clinica di leucostasi polmonare e coagulazione intravascolare disseminata. 11. Il soggetto è affetto da broncopneumopatia cronica ostruttiva (COPD) nota con volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) del 50% rispetto alla norma. 12. Il soggetto è o è stato affetto da patologia del CNS clinicamente rilevante come epilessia, crisi convulsive, paresi, afasia, ictus, emorragia subaracnoidea o edema cerebrale, lesioni cerebrali gravi, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica o psicosi. 13. Il soggetto è stato trattato con DARA in combinazione con POM con o senza dex (DP±d) nell’ambito del più recente trattamento anti-mieloma, non può ricevere DPd come terapia ponte, ma può ricevere DVd, IRd, Kd o EPdas a discrezione dello sperimentatore se randomizzato nel Braccio di trattamento A. 14. Il soggetto è stato trattato con DP±d nell’ambito del più recente trattamento anti-mieloma, non può ricevere DPd se randomizzato nel Braccio di trattamento B ma può ricevere DVd, IRd, Kd o EPd a discrezione dello sperimentatore. 15. Il soggetto è stato trattato con DARA in combinazione con BTZ con o senza desametasone (DV±d) nell’ambito del più recente trattamento anti-mieloma, non può ricevere DVd come terapia ponte, ma può ricevere DPd, IRd, Kd o EPd come terapia ponte, a discrezione dello sperimentatore, se randomizzato nel Braccio di trattamento A. 16. Il soggetto è stato trattato con DV±d nell’ambito del più recente trattamento anti-mieloma, non può ricevere DVd se randomizzato nel Braccio di trattamento B ma può ricevere DPd, IRd, Kd o EPd a discrezione dello sperimentatore. 17. Il soggetto è stato trattato con IXA in combinazione con LEN con o senza desametasone (IR±d) nell’ambito del più recente trattamento anti-mieloma, non può ricevere IRd come terapia ponte, ma può ricevere DPd, DVd, Kd o EPd come terapia ponte, a discrezione dello sperimentatore, se randomizzato nel Braccio di trattamento A. 18. Il soggetto è stato trattato con IR±d nell’ambito del più recente trattamento anti-mieloma, non può ricevere IRd se randomizzato nel Braccio di trattamento B ma può ricevere DPd, DVd, Kd o EPd a discrezione dello sperimentatore. 19. Il soggetto presenta un’anamnesi di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, trattamento con una qualsiasi terapia genica per il tumore, terapia cellulare sperimentale per il tumore o terapia con bersaglio BCMA. 20. Il soggetto ha ricevuto un trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) nelle 12 settimane precedenti la randomizzazione. 21. Il soggetto ha ricevuto uno qualsiasi dei seguenti trattamenti negli ultimi 14 giorni prima della randomizzazione: a. Plasmaferesi b. Intervento chirurgico maggiore (secondo quanto definito dallo sperimentatore) c. Radioterapia diversa dalla terapia locale per lesioni ossee associate al mieloma d. Uso di un qualsiasi agente sperimentale e terapia farmacologica sistemica anti-mieloma 22. Ecocardiogramma (ECO) o acquisizione a gate multipli (MUGA) con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 45%. 23. Trattamento in corso con immunosoppressori cronici (ad es. ciclosporina o steroidi sistemici a qualsiasi dose). Sono consentiti corticosteroidi topici, inalatori o intranasali intermittenti. 24. Il soggetto è positivo al virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2), all’epatite B in fase cronica o attiva o all’epatite A o C in fase attiva 25. Il soggetto presenta un’infezione micotica, batterica o virale sistemica non controllata (evidenziata da segni/sintomi in corso correlati all’infezione senza miglioramento nonostante l’uso di antibiotici appropriati, terapia antivirale e/o altro trattamento) o necessita di terapia antibiotica endovena per la sua gestione. 26. Il soggetto presenta un’anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di classe III o IV o cardiomiopatia non ischemica grave, angina instabile o scarsamente controllata, infarto miocardico o aritmia ventricolare nei 6 mesi precedenti la randomizzazione. 27. Il soggetto manifesta ipersensibilità a DARA, talidomide, lenalidomide, POM, BTZ, IXA, CFZ, ELO o dexamatasone. Ciò include eruzione cutanea di grado ≥ 3 durante la precedente terapia con talidomide, POM o lenalidomide. 28. Il soggetto manifesta ipersensibilità nota a qualsiasi componente del prodotto bb2121, ciclofosfamide, fludarabina e/o tocilizumab o ipersensibilità agli eccipienti contenuti nella formulazione di DARA, POM, LEN, IXA, BTZ, CFZ, ELO o desametasone. 29. Il soggetto è una donna in gravidanza o in allattamento 30. Il soggetto randomizzato nel Braccio di trattamento B sarà sottoposto a un trattamento contenente POM o LEN; non è in grado o non è disposto a sottoporsi alla profilassi del tromboembolismo richiesta dal protocollo. 28 Il soggetto è intollerante a bortezomib o presenta malattia polmonare e pericardica infiltrativa diffusa acuta, il soggetto non può ricevere DVd come terapia ponte se randomizzato nel Braccio di trattamento A o non può ricevere DVd se randomizzato nel Braccio di trattamento B. 31. Il soggetto è stato trattato con K±d nell’ambito del più recente trattamento anti-mieloma, non può ricevere Kd se randomizzato nel Braccio di trattamento B ma può ricevere DPd, DVd, IRd o EPd a discrezione dello sperimentatore. 32. Il soggetto è stato trattato con EP±d nell’ambito del più recente trattamento anti-mieloma, non può ricevere EPd se randomizzato nel Braccio di trattamento B ma può ricevere DPd, DVd, Kd o IRd a discrezione dello sperimentatore.