Principali criteri di inclusione della FASE 1: 1. Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di tumore solido localmente avanzato o metastatico (compresi tumori primari del sistema nervoso centrale [SNC]) (stadio IV secondo l’American Joint Committee on Cancer v.7) che ospita un riarrangiamento dei geni ALK, ROS1, NTRK1, NTRK2 o NTRK3 valutato mediante test specificati dal protocollo. 2. Stato di validità (PS) da 0 a 1 secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). 3. Età ≥18 (o età ≥20 anni come richiesto dalla normativa locale). 4. Capacità di deglutire le capsule intatte (senza masticarle, frantumarle o aprirle). 5. Almeno 1 lesione target misurabile secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1. È consentita la malattia misurabile solo a carico del SNC, come definito dai criteri RECIST versione 1.1. 6. È consentita una precedente chemioterapia citotossica. 7. È consentita una precedente immunoterapia. 8. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti (esclusa l’alopecia) di qualsiasi precedente terapia antitumorale a grado ≤1 secondo i Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) Versione 4.03. 9. I pazienti con metastasi asintomatiche al SNC (trattate o non trattate) e/o carcinomatosi leptomeningea asintomatica sono idonei all’arruolamento se soddisfano i criteri specificati dal protocollo . 10. Valori di laboratorio al basale che soddisfano i seguenti requisiti: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/mm³ (1,5 × 10⁹/l); piastrine (PLT) ≥100.000/mm³ (100 × 10⁹/l); emoglobina ≥9,0 g/dl (sono consentite trasfusioni di sangue); creatinina sierica o clearance della creatinina entro i limiti normali o >40 ml/min; bilirubina sierica totale <1,5 × limite superiore della norma (ULN); transaminasi epatiche (aspartato/alanina aminotransferasi [AST/ALT]) <2,5 × ULN; <5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche; fosfatasi alcalina (ALP); <2,5 × ULN; <5 × ULN in presenza di metastasi epatiche e/o ossee; livelli sierici di calcio, magnesio e potassio nella norma o di grado CTCAE ≤1 con o senza integrazione 11. Aspettativa di vita ≥3 mesi. Principali criteri di inclusione della FASE 2 1. Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di tumore solido localmente avanzato o metastatico (compresi tumori primari del SNC) che ospita una fusione genica di ROS1 o NTRK1-3. 2. Il soggetto deve presentare una fusione genica documentata di ROS1 o NTRK1-3 determinata mediante test locali basati su tessuto utilizzando: 1. Per determinare l’idoneità molecolare sarà accettato un test di sequenziamento di nuova generazione (NGS) o di reazione a catena della polimerasi quantitativa (qPCR). • Un campione di tessuto tumorale adeguato deve essere inviato al laboratorio diagnostico centrale designato dallo sponsor per la conferma retrospettiva mediante un test di laboratorio diagnostico centrale selezionato dallo sponsor. OPPURE 2. Per determinare l’idoneità molecolare sarà accettato un test di ibridazione fluorescente in situ (FISH) INSIEME alla conferma prospettica dello stato di fusione mediante un test di laboratorio diagnostico centrale selezionato dallo sponsor PRIMA dell’arruolamento. - Un campione di tessuto tumorale adeguato deve essere inviato al laboratorio diagnostico centrale designato dallo sponsor per la conferma prospettica mediante un test di laboratorio diagnostico centrale selezionato dallo sponsor PRIMA dell’arruolamento. 3. Stato di validità da 0 a 1 secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). 4. Età ≥12 anni (o età ≥20 anni come richiesto dalla normativa locale). 5. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto approvato dal comitato etico (CE) o un assenso firmato da un genitore o tutore legale per i soggetti di età compresa tra 12 e 17 anni. 6. Almeno 1 lesione target misurabile secondo i criteri RECIST (v1.1) confermata in modo prospettico mediante revisione radiologica centrale indipendente in cieco (BICR), selezionata dallo sponsor, PRIMA dell’arruolamento. I soggetti con malattia misurabile solo a carico del SNC ≥10 mm, come definito dai criteri RECIST (v1.1), sono idonei. 7. I soggetti con tumori solidi in stadio avanzato che presentano un riarrangiamento di ROS1, NTRK1, NTRK2 o NTRK3 saranno assegnati a 6 coorti di espansione (EXP) distinte, a condizione che siano soddisfatti tutti i criteri di inclusione ed esclusione. i. EXP-1: NSCLC ROS1+ naïve a TKI di ROS1 ii. EXP-2: NSCLC ROS1+ sottoposto a 1 precedente TKI di ROS1 e 1 chemioterapia a base di platino iii. EXP-3: NSCLC ROS1+ sottoposto a 2 precedenti TKI di ROS1 (nessuna chemioterapia o terapia immuno-oncologica [IO]) iv. EXP-4: NSCLC ROS1+ sottoposto a 1 precedente TKI di ROS1 (nessuna chemioterapia o IO) v. EXP-5: Tumori solidi NTRK+ naïve ai TKI di TRK vi. EXP-6: Tumori solidi NTRK+ pretrattati con TKI di TRK 8. I soggetti con metastasi asintomatiche al SNC (trattate o non trattate) e/o carcinomatosi leptomeningea asintomatica sono idonei all’arruolamento se soddisfano i criteri specificati dal protocollo . 9. Valori di laboratorio al basale che soddisfano i seguenti requisiti: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/mm³ (1,5 × 10⁹/l); piastrine (PLT) ≥100.000/mm³ (100 × 10⁹/l); emoglobina ≥9,0 g/dl (sono consentite trasfusioni di sangue); creatinina sierica o clearance della creatinina >40 ml/min; bilirubina sierica totale <1,5 × ULN; transaminasi epatiche (AST/ALT) <2,5 × ULN; <5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche; fosfatasi alcalina (ALP); <2,5 × ULN; <5 × ULN in presenza di metastasi epatiche e/o ossee; livelli sierici di calcio, magnesio e potassio nella norma o di grado CTCAE ≤1 con o senza integrazione 10. Aspettativa di vita ≥3 mesi. Principali criteri di esclusione della FASE 1 e FASE 2 1. Partecipazione concomitante a un’altra sperimentazione clinica terapeutica. 2. Metastasi cerebrali sintomatiche o coinvolgimento leptomeningeo. 3. Anamnesi di precedente tumore, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule squamose o basali, o di qualsiasi carcinoma in situ completamente resecato, che abbia richiesto una terapia nei 2 anni precedenti. 4. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall’inizio del trattamento con repotrectinib. Radioterapia (esclusa quella palliativa per alleviare il dolore osseo) entro 2 settimane dall’ingresso nello studio. La radioterapia palliativa (≤10 frazioni) deve essere stata completata almeno 48 ore prima dell’ingresso nello studio 5. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (attiva o nei 6 mesi precedenti l’arruolamento): infarto miocardico, angina instabile, innesto di bypass aorto-coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (di classe ≥II secondo la classificazione della New York Heart Association ), accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, bradicardia sintomatica, necessità di farmaci antiaritmici. Disritmie cardiache in corso di grado NCI CTCAE ≥2 6. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci: intervallo QT medio a riposo (intervallo elettrocardiografico [ECG] misurato dall’insorgenza del complesso QRS alla fine dell’onda T) corretto per la frequenza cardiaca (QTcF) >470 msec ottenuto da 3 ECG, utilizzando il valore QTc derivato dall’elettrocardiografo della clinica di screening; qualsiasi anomalia clinicamente significativa nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell’ECG a riposo (ad es. blocco di branca sinistra completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR > 250 msec); qualsiasi fattore che aumenti il rischio di prolungamento del QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, anamnesi familiare di sindrome del QT lungo, o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l’intervallo QT. 7. Infezioni attive note (batteriche, fungine, virali, compresa la positività all’HIV). 8. Malattia gastrointestinale (ad es. malattia di Crohn, colite ulcerosa o sindrome dell’intestino corto) o altre sindromi da malassorbimento che potrebbero influire sull’assorbimento del farmaco. 9. Neuropatia periferica di grado ≥2 secondo i criteri CTCAE. 10. Anamnesi di fibrosi interstiziale o malattia polmonare interstiziale estesa, disseminata o bilaterale o presenza di fibrosi interstiziale o malattia polmonare interstiziale di grado CTCAE 3 o 4 , tra cui anamnesi di polmonite, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale, bronchiolite obliterante e fibrosi polmonare. I soggetti con anamnesi di precedente polmonite da radiazioni non sono esclusi.