Critères d’inclusion : Les sujets doivent satisfaire aux critères suivants pour être inscrits dans l’étude : 1. Le sujet est âgé de 18 ans ou plus au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (FCE). 2. Le sujet doit comprendre et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé avant que toute évaluation/procédure liée à l’étude ne soit réalisée. 3. Le sujet est disposé et capable de se conformer au calendrier des visites de l’étude et aux autres exigences du protocole dans le cadre de ce protocole et pour un sujet randomisé dans le bras de traitement A, le sujet accepte de poursuivre le suivi pendant une durée maximale de 15 ans, conformément aux directives réglementaires pour les essais de thérapie génique. 4. Le sujet a un diagnostic documenté de MM et de maladie mesurable, définie comme : – Protéine M (électrophorèse des protéines sériques [sPEP] ou électrophorèse des protéines urinaires [uPEP]) : sPEP ≥ 0,5 g/dl ou uPEP ≥ 200 mg/24 heures et/ou – MM à chaîne légère sans maladie mesurable dans le sérum ou l’urine : Chaîne légère libre d’immunoglobuline sérique ≥ 10 mg/dl (100 mg/l) et rapport anormal de chaîne légère libre d’immunoglobuline kappa lambda sérique 5. Le sujet a reçu au moins 2 mais pas plus de 4 schémas antérieurs de MM. 6. Le sujet a reçu un traitement antérieur par DARA, un schéma thérapeutique contenant un inhibiteur du protéasome et un composé immunomodulateur pendant au moins 2 cycles consécutifs. 7. Le sujet doit être réfractaire au dernier schéma thérapeutique. Réfractaire est défini comme une maladie progressive documentée pendant ou dans les 60 jours (mesurée à partir de la dernière dose de tout médicament dans le schéma thérapeutique) suivant la fin du traitement avec le dernier schéma thérapeutique anti-myélome avant l’entrée dans l’étude. 8. Le sujet a obtenu une réponse (réponse minimale [RM] ou meilleure) à au moins 1 schéma thérapeutique antérieur. 9. Le sujet présente un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) égal à 0 ou 1. 10. Récupération à un grade 1 ou à la référence de toute toxicité non hématologique due à des traitements antérieurs, à l’exclusion de l’alopécie et de la neuropathie périphérique de grade 2. 11. Accès vasculaire adéquat pour la leucaphérèse 12. Les femmes en âge de procréer (FAP) doivent : a. Présenter un ou plusieurs test(s) de grossesse négatifs, comme vérifié par l’investigateur. Cela s’applique même si le sujet pratique une véritable abstinence de contact hétérosexuel. b. Pratiquer une véritable abstinence des contacts hétérosexuels ou accepter d'utiliser et être en mesure de se conformer à des mesures de contraception efficaces sans interruption. c. Accepter de s’abstenir d’allaiter pendant la participation à l’étude. d. S’abstenir de faire un don de tissu, y compris un don d’ovules ou tout autre don de tissu/sang/d’organe. 13. Les sujets masculins doivent : a. Pratiquer une véritable abstinence ou accepter d’utiliser un préservatif pendant le contact sexuel avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer pendant sa participation à l’étude, pendant les interruptions de dose, même s’il a subi une vasectomie réussie. b. S'abstenir de faire un don de tissus, y compris de sperme ou de tout autre don de tissu/sang/organe. 14. Seuls les sujets qui seraient considérés pour l'un des 5 schémas standards proposés (DPd, DVd, IRd, Kd ou EPd), selon le jugement de l'investigateur, doivent être inclus dans l' étude. Critères d’exclusion : La présence de l’un des éléments suivants exclura un sujet de l’inscription : 1. Le sujet présente une affection médicale, une anomalie biologique ou une maladie psychiatrique significative qui l’empêcherait de participer à l’étude. 2. Le sujet présente une affection quelconque, y compris la présence d’anomalies biologiques, ce qui l’expose à un risque inacceptable s’il devait participer à l’étude. 3. Le sujet souffre d’une affection qui entrave la capacité à interpréter les données de l’étude. 4. Le sujet est atteint d’un myélome multiple (MM) non sécrétoire. 5. Le sujet présente l’une des anomalies biologiques suivantes : a. Nombre absolu des neutrophiles (NAN) < 1 000/μL b. Numération plaquettaire : < 75 000/μL chez les sujets chez lesquels < 50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes et numération plaquettaire < 50 000/μL chez les sujets chez lesquels ≥ 50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes (il n'est pas permis de transfuser un sujet pour atteindre ce niveau) c. Hémoglobine < 8 g/dl (< 4,9 mmol/l) (il n’est pas permis de transfuser un sujet pour atteindre ce niveau) d. Clairance de la créatinine sérique (ClCr) < 45 mL/min e. Corrected serum calcium > 13,5 mg/dl (> 3,4 mmol/l) f. Aspartate aminotransférase (ASAT) ou alanine aminotransférase (ALAT) sérique > 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN) g. Bilirubine totale sérique > 1,5 × LSN ou > 3,0 mg/dl pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert documenté h. Rapport international normalisé (RIN) ou temps de céphaline activée (TCA) > 1,5 × LSN, ou antécédents d’hémorragie de grade ≥ 2 dans les 30 jours, ou le sujet nécessite un traitement continu par anticoagulants chroniques et thérapeutiques (par ex. warfarine, héparine de bas poids moléculaire, inhibiteurs du facteur Xa) 6. Le sujet présente une fonction pulmonaire inadéquate définie comme une saturation en oxygène (SaO2) < 92 % à l’air ambiant. 7. Le sujet a des antécédents de tumeurs malignes, autres que le MM, à moins qu’il n’ait été exempt de la maladie pendant ≥ 5 ans • Carcinome basocellulaire de la peau • Carcinome épidermoïde de la peau – Carcinome in situ de l’utérus – Carcinome in situ du sein – Résultat histologique fortuit du cancer de la prostate (T1a ou T1b en utilisant le système de stadification clinique de la tumeur, des ganglions, des métastases [TNM]) ou du cancer de la prostate pouvant être traité avec une intention curative 8. Le sujet a des antécédents de leucémie plasmatique, de macroglobulinémie de Waldenström, de syndrome POEMS ou d'amylose. 9. Sujet présentant une atteinte connue du système nerveux central (SNC) avec un myélome. 10. Le sujet présente des signes cliniques de leucostase pulmonaire et de coagulation intravasculaire disséminée. 11. Le sujet présente une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) connue avec un volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) 50 % de la normale prévue. 12. Le sujet a des antécédents ou présente une pathologie cliniquement pertinente du SNC telle que l’épilepsie, les crises convulsives, la parésie, l’aphasie, l’AVC, l’hémorragie sous-arachnoïdienne ou d’autres saignements du SNC, des lésions cérébrales sévères, la démence, la maladie de Parkinson, la maladie cérébelleuse, le syndrome cérébral organique ou la psychose. 13. Le sujet a été traité par DARA en association avec POM avec ou sans dex (DP±d) dans le cadre de son schéma thérapeutique anti-myélome le plus récent, ne peut pas recevoir de DPd comme traitement relais, mais peut recevoir DVd, IRd, Kd ou EPdas à la discrétion de l'investigateur s'il est randomisé dans le bras de traitement A. 14. Le sujet a été traité par DP±d dans le cadre de son schéma thérapeutique anti-myélome le plus récent, ne peut pas recevoir de DPd s’il était randomisé dans le bras de traitement B, mais peut recevoir DVd, IRd, Kd ou EPd à la discrétion de l’investigateur. 15. Le sujet a été traité par DARA en association avec BTZ avec ou sans dexaméthasone (DV±d) dans le cadre de son schéma thérapeutique anti-myélome le plus récent, ne peut pas recevoir de DVd comme traitement relais, mais peut recevoir DPd, IRd, Kd ou EPd comme traitement relais, à la discrétion de l’investigateur, s’il est randomisé dans le bras de traitement A. 16. Le sujet a été traité par DV±d dans le cadre de son schéma thérapeutique anti-myélome le plus récent, ne peut pas recevoir DVd s’il était randomisé dans le bras de traitement B, mais peut recevoir DPd, IRd, Kd ou EPd à la discrétion de l’investigateur. 17. Le sujet a été traité par IXA en association avec LEN avec ou sans dexaméthasone (IR±d) dans le cadre de son schéma thérapeutique anti-myélome le plus récent, ne peut pas recevoir de traitement de relais IRd, mais peut recevoir DPd, DVd, Kd ou EPd comme traitement de relais, à la discrétion de l’investigateur, s’il est randomisé dans le bras de traitement A. 18. Le sujet a été traité par IR±d dans le cadre de son schéma thérapeutique anti-myélome le plus récent, ne peut pas recevoir IRd s’il était randomisé dans le bras de traitement B, mais peut recevoir DPd, DVd, Kd ou EPd à la discrétion de l’investigateur. 19. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques, de traitement avec tout médicament thérapeutique basé sur la thérapie génique pour le cancer, de thérapie cellulaire expérimentale pour le cancer ou de thérapie ciblée par BCMA. 20. Le sujet a reçu une autogreffe de cellules souches autologues (AGCS) dans les 12 semaines précédant la randomisation. 21. Le sujet a reçu l’un des éléments suivants au cours des 14 derniers jours précédant la randomisation : a. Plasmaphérèse b. Chirurgie majeure (telle que définie par l’investigateur) c. Radiothérapie autre qu’un traitement local pour les lésions osseuses associées au myélome d. Utilisation de tout agent expérimental et traitement médicamenteux systémique anti-myélome 22. Échocardiographie (ECHO) ou angiographie isotopique (MUGA) avec fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 %. 23. Traitement en cours par immunosuppresseurs chroniques (par ex., cyclosporine ou stéroïdes systémiques à n’importe quelle dose). Les corticostéroïdes topiques intermittents, inhalés ou intranasaux sont autorisés. 24. Le sujet est positif pour le virus de l’immunodéficience humaine (HIV-1 et HIV-2), l’hépatite B chronique ou active ou l’hépatite A ou C active. 25. Le sujet présente une infection fongique, bactérienne, virale systémique ou autre non contrôlée ( définie comme présentant des signes/symptômes en cours liés à l’infection et sans amélioration, malgré un traitement antimicrobien approprié) ou nécessitant une prise en charge par des antimicrobiens IV. 26. Le sujet a des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) de classe III ou IV ou de cardiomyopathie non ischémique sévère, d’angor instable ou mal contrôlé, d’infarctus du myocarde ou d’arythmie ventriculaire au cours des 6 mois précédant la randomisation. 27. Hypersensibilité à DARA, thalidomide, lénalidomide, POM, BTZ, IXA, CFZ, ELO ou dexamathasone. Cela inclut des éruptions cutanées ≥ Grade 3 lors d'un traitement antérieur par thalidomide, POM ou lénalidomide. 28. Sujet présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants du produit bb2121, le cyclophosphamide, la fludarabine et/ou le tocilizumab ou une hypersensibilité aux excipients contenus dans la formulation de DARA, POM, LEN, IXA, BTZ, CFZ, ELO ou dexaméthasone. 29. Le sujet est une femme enceinte ou qui allaite 30. Pour un sujet randomisé dans le bras de traitement B et qui suivra un schéma thérapeutique à base de POM ou de LEN ; ne pouvant pas ou ne souhaitant pas faire l’objet d’une prophylaxie thromboembolique requise par le protocole. 28 Le sujet est intolérant au bortézomib, ou a une maladie pulmonaire et péricardique infiltrante diffuse aiguë, le sujet ne peut pas recevoir de DVd comme traitement de transition s'il est randomisé dans le bras de traitement A ou ne peut pas recevoir de DVd s'il est randomisé dans le bras de traitement B. 31. Le sujet a été traité par K±d dans le cadre de son schéma thérapeutique anti-myélome le plus récent, ne peut pas recevoir Kd s’il était randomisé dans le bras de traitement B, mais peut recevoir DPd, DVd, IRd ou EPd à la discrétion de l’investigateur. 32. Le sujet a été traité par EP±d dans le cadre de son schéma thérapeutique anti-myélome le plus récent, ne peut pas recevoir EPd s’il était randomisé dans le bras de traitement B, mais peut recevoir DPd, DVd, Kd ou IRd à la discrétion de l’investigateur.